Nella zona, prospiciente il porto fluviale di Ripetta, si era insediata fin dal XIV secolo una comunità di immigrati croati, ai quali papa Niccolò V concesse nel 1453 la piccola e diruta chiesa dell'XI secolo, detta Santa Marina de Posterula, con il permesso di ricostruirla e intitolarla al loro patrono, san Girolamo e di istituirvi un ospizio e un ostello per i poveri pellegrini connazionali. Sisto V, discendente di una famiglia dalmata e già cardinale titolare della chiesa, la fece ricostruire interamente, dotandola di una ricca decorazione pittorica e di preziosi arredi. I progetti furono affidati a Martino Longhi il Vecchio (1534-1591) e Domenico Fontana (1543-1607). I lavori procedettero con grande rapidità, tanto che già nel mese di luglio 1589 la chiesa era terminata. Nel 1847, per volontà di papa Pio IX, fu sottoposta a un complessivo restauro.