Nel 1540, per iniziativa di Filippo Neri, un gruppo di laici iniziò a riunirsi nella chiesa romana di San Girolamo alla Carità per portare avanti iniziative caritatevoli. La forte crescita del numero degli associati spinse Neri a dare uno status canonico alla sua associazione e papa Paolo III la riconobbe come Confraternita della Santissima Trinità del Sussidio. Per il giubileo del 1550, la confraternita si assunse l'onere di ospitare presso una propria casa i pellegrini, con particolare riguardo per coloro che giungevano da più lontano. Versando la chiesa in pessime condizioni, la confraternita decise di demolirla e di ricostruirla ex novo: la prima pietra fu posta il 26 febbraio 1587, la solenne consacrazione avvenne il 12 giugno 1616, dopo alterne fasi di ferventi lavori e di stasi, con il nome di Santissima Trinità e San Benedetto. Molte parti dell'edificio, come la cupola e la facciata, e diversi annessi furono portati a termine nei decenni successivi.